Cetamina (ketamina) e escetamina

Cetamina ou ketamina?

São a mesma substância. «Cetamina» é a forma portuguesa da denominação comum internacional, usada, por exemplo, na informação oficial do medicamento em português e pela Ordem dos Médicos [3] [4]. A grafia com «k» vem do inglês e é frequente em textos internacionais e na linguagem corrente. O mesmo acontece com a escetamina.

O que é a escetamina (ou esketamina)?

A molécula da cetamina existe em duas formas que são imagens no espelho uma da outra, os enantiómeros S e R. A cetamina usada em anestesia é uma mistura das duas formas em partes iguais (mistura racémica); a escetamina é a forma S isolada [2].

A escetamina foi desenvolvida como medicamento próprio, em spray nasal, para a depressão resistente [3]. Como as formulações, as vias de administração e as autorizações são diferentes, os resultados de uma não se transferem automaticamente para a outra.

O seu estudo na depressão resistente

Fala-se de depressão resistente quando os sintomas persistem apesar de pelo menos dois tratamentos antidepressivos adequados, em dose e duração. Os antidepressivos habituais demoram semanas a actuar.

Em 2000, um pequeno ensaio controlado descreveu uma melhoria dos sintomas depressivos poucas horas depois de uma única perfusão de cetamina [5], resultado confirmado em 2006 em pessoas com depressão resistente [6]. Desde então, ensaios e meta-análises confirmaram um efeito antidepressivo rápido [7], e um ensaio aleatorizado comparou a cetamina com a electroconvulsivoterapia na depressão resistente sem psicose [8]. Os ensaios da escetamina em spray nasal, associada a um antidepressivo oral, fundamentaram a sua autorização [9] [10], e um ensaio comparou-a com a quetiapina [11].

A evidência tem limites importantes:

• o efeito de cada administração é geralmente de curta duração [12], e uma revisão Cochrane considera que não é inteiramente claro como os resultados se traduzem na prática clínica [13];
• os efeitos dissociativos tornam difícil manter a ocultação nos ensaios, porque quem participa percebe muitas vezes se recebeu a substância activa;
• há poucos estudos de longo prazo, e as doses, os intervalos e as vias de administração variam muito entre estudos.

O que significa uso off-label da cetamina?

Cada medicamento é autorizado para indicações, doses, idades e vias de administração definidas no seu Resumo das Características do Medicamento (RCM). Utilizá-lo fora desses termos é uso off-label, isto é, fora das indicações aprovadas [14].

A legislação europeia e portuguesa do medicamento regula a autorização de introdução no mercado, o fabrico e a publicidade [15] [16]. Não regula a forma como o médico prescreve, e o direito da União não proíbe a prescrição off-label [17]. Em Portugal, essa prescrição é uma decisão clínica individual, da inteira responsabilidade do médico, que a deve fundamentar no conhecimento científico, explicar ao doente e acompanhar do seu consentimento informado [14] [18].

A publicidade de um medicamento tem de estar de acordo com o RCM (artigo 150.º do Estatuto do Medicamento) e a de medicamentos sujeitos a receita médica não pode ser dirigida ao público (artigo 152.º) [16]. Por isso, o uso off-label não pode ser promovido.

O uso off-label existe em várias áreas da medicina; a sua adequação depende sempre de avaliação médica individual.

O que está autorizado na União Europeia e em Portugal?

Na União Europeia, incluindo Portugal:

• escetamina em spray nasal: autorizada desde Dezembro de 2019 para adultos com perturbação depressiva major resistente ao tratamento, que não responderam a pelo menos dois antidepressivos diferentes no episódio actual, moderado a grave, em associação com um antidepressivo ISRS ou IRSN. Está também autorizada, com um antidepressivo oral, como tratamento de curta duração para reduzir rapidamente sintomas depressivos que, segundo avaliação clínica, constituam uma urgência psiquiátrica [3];
• a decisão de a prescrever cabe a um psiquiatra; a pessoa administra o spray a si própria, sob supervisão directa de um profissional de saúde, num serviço de saúde adequado, onde fica em observação depois de cada administração [3];
• cetamina: está aprovada em Portugal como anestésico, não para a depressão; a sua utilização em psiquiatria é, por isso, off-label [4].

Nos Estados Unidos, a escetamina em spray nasal foi aprovada em 2019; as alterações posteriores do rótulo americano não mudam as indicações aprovadas na União Europeia [19] [20].

Em Portugal, o Colégio da Especialidade de Psiquiatria da Ordem dos Médicos publicou em 2023 uma resolução sobre o uso clínico destas substâncias (CEP-2023-R-02 (abre num novo separador)).

O que é a terapia assistida por ketamina?

Na investigação, a terapia assistida por cetamina combina sessões com cetamina e acompanhamento psicoterapêutico estruturado. Os modelos descritos na literatura organizam-se habitualmente em três fases [21] [12]:

• preparação: avaliação, definição de objectivos e explicação dos efeitos esperados;
• sessão: administração em ambiente clínico, com monitorização e com a presença de um terapeuta;
• integração: sessões posteriores para compreender o que surgiu durante a experiência e relacioná-lo com a vida quotidiana.

Os estudos que avaliam esta combinação são ainda poucos e pequenos, e não está estabelecido que a componente psicoterapêutica aumente ou prolongue o efeito [12].

Segurança, contra-indicações e monitorização

Segundo o RCM da escetamina, os efeitos mais frequentes são tonturas, dissociação, náuseas, dores de cabeça, sonolência, alteração do paladar, vertigens, diminuição da sensibilidade, vómitos e aumento da tensão arterial [3]. Os ensaios com cetamina descrevem sobretudo dissociação e subida transitória da tensão arterial [7].

• Monitorização: no caso da escetamina, a tensão arterial é medida antes da administração e cerca de 40 minutos depois, e a pessoa fica sob vigilância de um profissional de saúde até estar clinicamente estável. Não deve conduzir nem operar máquinas até ao dia seguinte, depois de uma noite de sono [3].
• Contra-indicações: situações em que um aumento da tensão arterial ou da pressão intracraniana represente risco grave, como doença vascular aneurismática, hemorragia intracerebral prévia ou um evento cardiovascular nas seis semanas anteriores, incluindo enfarte do miocárdio; e hipersensibilidade à escetamina ou à cetamina [3].
• Avaliação cuidadosa: história de psicose, de mania ou de doença bipolar, hipertiroidismo não controlado e aumento da pressão intracraniana; não está recomendada na gravidez [3].
• Uso indevido: há risco de uso indevido e de dependência, sobretudo em quem tem história de uso de substâncias; o uso diário e prolongado de cetamina em doses elevadas está associado a cistite intersticial e a alterações da memória e da cognição [3].

O que ainda está em investigação

Depois de décadas de uso em anestesia e de mais de vinte anos de investigação na depressão, os estudos em curso procuram responder a várias perguntas [7]:

• quanto tempo dura o benefício e qual a forma mais segura de o manter;
• qual a dose, a frequência e a via de administração mais adequadas da cetamina na depressão;
• quais os efeitos de administrações repetidas a longo prazo, nomeadamente na cognição, na bexiga e no risco de uso indevido;
• que pessoas têm maior probabilidade de responder;
• se a psicoterapia associada acrescenta benefício, e com que modelo [12].

Os resultados dos ensaios descrevem médias de grupos e não permitem prever a resposta de cada pessoa, que depende de avaliação médica individual.